Medizinnobelpreis 1994: Alfred Goodman Gilman — Martin Rodbell

Medizinnobelpreis 1994: Alfred Goodman Gilman — Martin Rodbell

 

Die beiden Amerikaner erhielten den Nobelpreis für »die Entdeckung der G-Proteine und die Rolle dieser Proteine bei der Zellkommunikation«.

 

 Biografien

 

Alfred Goodman Gilman, * New Haven (Connecticut) 1. 7. 1941; ab 1977 Professor für Pharmakologie an der University of Virginia in Charlottesville, ab 1981 Leiter der Abteilung für Pharmakologie am Southwestern Medical Center der University of Texas in Dallas, ab 1977 auch Arbeit für das National Institute of Health in Bethesda (Maryland).

 

Martin Rodbell, * Baltimore (Maryland) 1. 12. 1925; ab 1967 Leiter des Instituts für Biochemie der Universität Genf, ab 1970 am National Institute for Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases in Bethesda (Maryland), ab 1985 Leiter des National Institute of Environmental Health Sciences in Durham (North Carolina).

 

 Würdigung der preisgekrönten Leistung

 

Das Gift des Cholerabakteriums legt die Verständigung der Körperzellen an zentraler Stelle lahm: Es schaltet eines der so genannten G-Proteine in einen Zustand dauernder Aktivität. Dadurch verlieren die Zellen des Darms die Fähigkeit, Salz und Wasser aufzunehmen. Daraus wiederum resultieren die massiven, extrem wässrigen Durchfälle bei den Infizierten, die zur völligen Austrocknung und dadurch zum Tod führen können. Einen ähnlichen Effekt scheinen auch bestimmte Colibakterien zu haben, die ebenfalls gefährliche Durchfälle auslösen. Beim Keuchhusten dagegen verhindert ein anderes Gift die Aktivität bestimmter G-Proteine. Dadurch werden die Abwehrkräfte gegen Infektionen entscheidend beeinflusst. Auch bei Diabetes und bei Alkoholismus beruhen einige Symptome auf einer Veränderung bei den G-Proteinen. In bestimmten Tumoren spielen G-Proteine ebenfalls eine Rolle. Kein Wunder also, dass der amerikanische Pharmakologe Alfred Gilman und sein Landsmann, der Mediziner Martin Rodbell, 1994 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, nachdem sie diesen zentralen Botenstoff der Zelle entdeckt hatten.

 

 Modelle der Signalübertragung

 

Dabei schien zunächst einmal überhaupt kein Platz für diesen Botenstoff in der Zelle zu sein. Denn bereits Earl Wilbur Sutherland (Nobelpreis 1971) hatte festgestellt, dass bestimmte Signale wie Hormone von außen an eine Zelle gelangen und in andere Signalstoffe wie cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphat) übersetzt werden, die anschließend in der Zelle die übermittelte Botschaft weiterleiten. Die Hormone nannte Earl Sutherland »first messenger«, das cAMP ist folgerichtig der »second messenger«. Dazwischen bleibt kein Platz für einen weiteren Botenstoff. Vielmehr wird demnach der ankommende »first messenger« direkt in den »second messenger« umgewandelt.

 

Martin Rodbell hatte sich bereits 1971 Gedanken gemacht, wie die Signalübertragung im Detail funktioniert. Erreicht zum Beispiel ein Hormon von außen die Zelle, hängt es sich zunächst an ein Rezeptor genanntes Eiweiß, das in der Zellmembran steckt. Ein Teil des Rezeptors ragt dabei nach außen aus der Zellmembran. Dieser Teil ist so geformt, dass ein einziges, bestimmtes Hormon genau in eine Mulde passt. Wie ein Schlüssel das Schloss aufsperrt und damit zum Beispiel eine Tür sich öffnen kann, verändert auch das Hormon den Rezeptor. Dieser aktiviert daraufhin ein anderes, Effektor genanntes Eiweiß, das in unmittelbarer Nähe in der Zellmembran steckt. Von diesem Molekül ragt allerdings ein Teil in das Innere der Zelle hinein. Aktiviert der Rezeptor den Effektor, setzt dieser zum Beispiel den »second messenger« cAMP frei. Dieser Botenstoff löst dann in der Zelle bestimmte Reaktionen aus. Damit hat das von außen durch das Hormon übermittelte Signal sein Ziel erreicht. Alfred Gilman erschütterte dieses Modell mit einer speziellen Leukämiezelle. Diese besitzt einen völlig intakten Rezeptor und auch der Effektor produziert völlig normal cAMP. Trotzdem überträgt diese Leukämiezelle keine außen ankommenden Signale ins Innere der Zellen. Irgendein anderer Defekt musste die Signalkette unterbrechen. Und dieser Defekt konnte nur zwischen Rezeptor und Effektor liegen.

 

Auch Martin Rodbell hatte überlegt, dass irgendein Schritt zwischen Rezeptor und Effektor geschaltet sein müsste. Er stellte sich die Signalübertragung wie eine Klingel an der Haustür vor. Drückt ein ankommender Besucher (er entspricht dem Hormon) auf den Knopf (den Rezeptor), klingelt es — in der Zelle wird in diesem Fall cAMP ausgeschüttet. Allerdings aktiviert der Druck auf den Knopf nicht direkt die Klingel. Zwischen beiden befindet sich vielmehr noch ein Kupferdraht, durch den ein elektrischer Strom fließt, sobald der Knopf gedrückt wird. Dieser Strom lässt dann die Klingel ertönen. In der Zelle entspricht der elektrische Strom einem »Überträger«, überlegte Martin Rodbell weiter. Nach Lage der Dinge sollte dieser »Überträger« ein Protein sein. Und das funktioniert nur mithilfe von GTP (Guanosintriphosphat), einem recht energiereichen Baustein, der gemeinsam mit drei ähnlichen Molekülen eine zentrale Rolle beim Aufbau des Erbmaterials der Zelle spielt. Diese Abhängigkeit von GTP gab dem noch unbekannten Eiweiß auch seinen Namen G-Protein.

 

 Das G-Protein wird entdeckt

 

Alfred Gilman konnte mit seinen Mitarbeitern dieses G-Protein dann auch in mühevoller Kleinarbeit Ende der 1970er- und Anfang der 1980er-Jahre aus normalen Zellen isolieren und reinigen. Übertrug er dieses Eiweiß in »seine« Leukämiezelle mit intaktem Rezeptor und Effektor, konnte diese plötzlich ganz normal ankommende Signale ins Innere übertragen. Damit war der »Überträger« von Martin Rodbell entdeckt, der das Signal vom Klingelknopf zur Klingel überträgt.

 

Inzwischen weiß man, dass es eine ganze Reihe verschiedener G-Proteine gibt. Sie bestehen jeweils aus drei Eiweißketten. Die größte Kette, die Alpha-Kette bindet GTP. Dieser Prozess aktiviert gleichzeitig das G-Protein. In dieser Form kann das G-Protein wiederum einen Effektor aktivieren, sodass dieser zum Beispiel cAMP ausschüttet. Gleichzeitig spaltet das G-Protein vom aufgenommenen GTP ein Phosphatmolekül ab und verwandelt dieses so in GDP (Guanosindiphosphat). Dadurch wird das G-Protein deaktiviert. Nachdem es das Signal übertragen hat, schaltet sich der »Überträger« selbst ab. Anschließend ist das G-Protein bereit für die Übertragung des nächsten Signals.

 

G-Proteine stehen damit genau genommen an der wichtigsten Stelle bei der Signalübertragung. Es verwundert daher nicht, wenn Fehler bei den G-Proteinen oder Gifte, die G-Proteine beeinflussen, so fatale Wirkungen haben.

 

R. Knauer, K. Viering